Akcja serialu toczy się w fikcyjnym Watykanie i skupia się na wyborze nowego papieża po śmierci poprzedniego. Na tronie papieskim zasiada brytyjski kardynał John Brannox (grany przez Johna Malkovicha), który przyjmuje imię Jan Paweł III.

Nowy papież stara się przeprowadzić wiele reform i zmian w Kościele katolickim, aby dostosować go do współczesnego świata. Jednak jego dążenia spotykają się z oporem konserwatywnych sił w Watykanie.