Fabuła serialu skupia się na życiu młodej licealistki o imieniu Elena Gilbert, która mieszka w fikcyjnym miasteczku Mystic Falls w stanie Wirginia. Elena po śmierci rodziców stara się poradzić sobie z traumą, ale wszystko się zmienia, gdy poznaje tajemniczego Stefana Salvatore, który okazuje się być wampirem. Między Eleną a Stefanem zaczyna rodzić się uczucie, jednak ich związek jest skomplikowany z powodu przeszłości Stefana oraz pojawienia się jego brata Damona, który również jest wampirem.

W serialu pojawiają się również inne postacie związane z wampirami, takie jak Katherine Pierce, która jest przeszłością Stefana i Damona oraz Klaus Mikaelson, który jest jednym z najstarszych wampirów na świecie. Bohaterowie starają się odnaleźć swoje miejsce w świecie, zmierzyć się z przeciwnościami losu i zachować tajemnice swojego istnienia przed ludźmi.

W Pamiętnikach wampirów pojawiają się wątki romantyczne, akcji, tajemnicy i nadprzyrodzonej mocy. Serial porusza również tematykę przyjaźni, rodziny oraz walki dobra ze złem. Pamiętniki wampirów stały się jednym z najbardziej popularnych seriali w swoim gatunku, a także zapoczątkowały popularność wampirów w popkulturze.