Harrison Ford ponownie wciela się w rolę tytułowego archeologa, Indiany Jonesa, w piątej odsłonie serii. Film Indiana Jones to także rola Phoebe Waller-Bridge jako Helen oraz Mads Mikkelsen jako Vollera. Tym razem Steven Spielberg pełni funkcję producenta, a film nie jest produkowany przez studio Paramount Pictures, co odróżnia go od poprzednich części serii.

W 1969 roku Indiana Jones, amerykański archeolog i poszukiwacz przygód, znajduje się w okresie wyścigu kosmicznego. Jednak kiedy rząd Stanów Zjednoczonych decyduje się zwerbować byłych wrogów z czasów II wojny światowej w celu pokonania Związku Radzieckiego, Jones zaczyna mieć wątpliwości. W trakcie swojej podróży do Księżyca towarzyszy mu jego córka chrzestna, Helena.